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多肽蛋白質藥物微球的制備方法及設備

IKN膠體磨具有設計緊湊、實用新型，外形美觀、密封良好、性能穩定、操作方便、裝修簡單、經久耐用、適應范圍廣、生產效益高等特點、是處理精細物料*理想的加工設備。

近十幾年來，藥物控釋微球在醫藥領域獲得廣泛應用。(1)作為各種藥物的控釋及多途徑給藥制劑，如可用作注射、口服、鼻腔吸入等多途徑使用；(2)作為各種化學栓塞制劑發揮栓塞及控釋雙重功能；(3)作為抗原的載體實現一次注射達到長期免疫作用。目前，用于控釋微球的載體材料有多種，按來源可分為(1)天然高分子如纖維素、蛋白質；(2)合成高分子。按生物降解特性可分為(1)非生物降解型高分子如聚丙烯酸酯及其衍生物；(2)生物降解型高分子如聚酯、聚酸酐、聚原酸酯等，其中聚乳酸(PLA)、聚(丙交酯-共-乙交酯)(PLGA)，由于其很好的生物相容性及生物降解性已被美國FDA批準作為醫用材料使用。控釋微球中活性藥物可以是疏水性的也可是親水性的藥物，其中多肽蛋白質作為一類新型藥物隨生物工程技術的發展引起人們高度的重視。有的已經臨床使用，有的顯示出很廣的應用前景，如利用胰島素治療糖尿病、環孢菌素在骨髓移植、器官移植和自身免疫性疾病中已被用作具有殺真菌和抗炎性質的免疫抑制劑、促性腺激素釋放激素(LHRH)則可用來治療前列腺癌、子宮內膜異位癥等。但多肽蛋白質藥物由于在體內半衰期短需多次注射給藥才能達到療效。如經生物降解型聚合物包埋成微球后不僅可以控制其釋放速度，減少給藥次數，還可以防止酶的攻擊使多肽蛋白質藥物在體內保持生物活性。

制備PLA及PLGA控釋微球常采用的方法是水包油(O/W)乳液-溶劑蒸發法，但用這種方法制備包埋多肽蛋白質類水溶性藥物的控釋微球時，一方面因多肽蛋白質的水溶性導致在制備過程中大量損失，藥物包埋率很低，另一方面多肽蛋白質藥物會因接觸有機溶劑而變性失活。近年來發展了水包(油包水)(W/O/W)乳液一溶劑蒸發技術來制備多肽蛋白質藥物的控釋微球。由于這種方法是使多肽蛋白質藥物先溶于水中，然后再分散于有機相中，減少了多肽蛋白質藥物與有機溶劑接觸發生變性失活的機會，同時多肽蛋白質藥物由內水相擴散到外水相需經過一個有機層障礙，因而制備過程中藥物損失量減少。盡管如此，由于在制備W/O/W乳液時，乳液會因油膜破裂，內水相聚集等原因遭到破壞使藥物包埋率降低，同時多肽蛋白質在水溶液中也會因劇烈攪拌等導致活性遭到不同程度的破壞。Jeffery等人用W/O/W乳液一溶劑蒸發技術制備了包埋卵清蛋白(OVA)的PLGA微球，OVA在PLGA(85∶15)中包埋率僅在15～20％之間。為了進一步提高包埋率，0gawa等人采用明膠水溶液作為內水相，先在60℃下將內水相乳化于PLGA的二氯甲烷(DCM)溶液中，然后降溫使內水相中明膠因凝膠化而固化，限制了多肽蛋白質的擴散，用這種方法制得的多肽蛋白質藥物控釋微球其包埋率可接近100％，但這種方法存在幾個重要缺點(1)明膠作為內水相后微球尺寸由8.1μm增加到42μm，這限制了微球的應用范圍；(2)明膠應用于人體時可能會引起免疫反應；(3)微球中明膠的存在對多肽蛋白質藥物的控制釋放帶來更復雜的因素；(4)在60℃下制備W/O乳液時容易引起某些多肽蛋白質變性失活。

　　IKN膠體磨在電動機的高速轉動下物料從進口處直接進入高剪切破碎區，通過一種特殊粉碎裝置，將流體中的一些大粉團、粘塊、團塊等大小顆粒迅速破碎，然后吸 入剪切粉碎區，在十分狹窄的工作過道內由于轉子刀片與定子刀片相對高速切割從而產生強烈摩擦及研磨破碎等。在機械運動和離心力的作用下，將已粉碎細化的物 料重新壓入精磨區進行研磨破碎，精磨區分三級，越向外延伸一級磨片精度越高，齒距越小，線速度越長，物料越磨越細，同時流體逐步向徑向作曲線延伸。每到一 級流體的方向速度瞬間發生變化，并且受到每分鐘上千萬次的高速剪切、強烈摩擦、擠壓研磨、顆粒粉碎等，在經過三個精磨區的上千萬次的高速剪切、研磨粉碎之 后，從而產生液料分子鏈斷裂、顆粒粉碎、液粒撕破等功效使物料充分達到分散、粉碎、乳化、均質、細化的目的。

膠體磨內部結構及分析：
　　粉碎室設有三道磨碎區，一級為粗磨碎區，二級為細磨碎區，三層為超微磨碎區，通過調整定、轉子的間隙，能有效地達到所需的超微粉碎效果（也可循環加工）。

混合區：首先將物料通過混合攪拌裝置進行高速混合，在混合過程中用螺旋混合漿葉使物料在高速運轉中的到充分混合均質后送料給下道工藝；

剪切區：物料進入剪切區后，由于上道工序只把物料進行混合，沒有把物料進行大顆粒破碎，這個問題由高剪切機來完成，該剪切區由三層數百條刀槽組成，將大的粘團結塊等易碎顆粒進行剪切破碎。

研磨區：研磨區是由凹凸膠體磨組成，轉定子切有許多中齒及細齒組成，將已剪切的小顆粒進行深化研磨，研磨時可調距離為0.01~3mm；

1、     有較強的混合、粉碎、研磨、輸送功能；

2、     可使用較硬的各類易碎顆粒；

3、     可同過調節定轉子間隙進而調節循環研磨所需時間；

4、     定、轉子間歇可以調節，調節距離為0.01~3mm，可降低啟動負荷，從而減少能耗

轉、定子材料可選用2cr13 9cr18  2205進行氮化處理貨滲碳化

IKN膠體磨選型表：

1 表中上限處理量是指介質為“水”的測定數據。

2 處理量取決于物料的粘度，稠度和***終產品的要求。

3 如高溫，高壓，易燃易爆，腐蝕性等工況，必須提供準確的參數，以便選型和定制。

4 本表的數據因技術改動，定制而不符，正確的參數以提供的實物為準。