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冷凍干燥( Freeze2Drying) 全名為真空冷凍干燥(Vacuum Freeze Drying) , 簡稱凍干, 又名升華干燥(Drying by Sublimation) ,是將被干燥液體物料冷凍成固體,在低溫減壓條件下利用冰的升華性能,使物料低溫脫水而達(dá)到干燥目的的一種方法[1 ] 。冷凍干燥是一門綜合性專業(yè)技術(shù),屬于邊緣學(xué)科,涉及到物理學(xué)、化學(xué)、生物學(xué)等知識,包括機(jī)械、制冷、真空、電工、電子、儀表等技術(shù)。 1 　凍干技術(shù)原理及其特點(diǎn) 1.1 　凍干技術(shù)原理　冷凍干燥的機(jī)理就是將需干燥的物料在低溫下先行凍結(jié)至其共熔點(diǎn)以下,使物料中的水分變成固態(tài)的冰,然后在適當(dāng)?shù)恼婵窄h(huán)境下,通過加熱,使冰直接升華為水蒸氣而除去,從而獲得干燥的制品。 1.2 　凍干技術(shù)特點(diǎn)　凍干是一種使物料在低溫低壓下脫水的干燥工藝,與其他干燥方法相比,具有藥品不變質(zhì)、易長期儲存、藥劑定量準(zhǔn)確、脫水徹底、易復(fù)水再生、易進(jìn)行無菌操作、利于熱敏性藥物保持活性、揮發(fā)成分損失少等優(yōu)點(diǎn)[2～4 ] ;但也存在設(shè)備要求高、投資大、干燥速率低、時(shí)間長、能耗高、產(chǎn)品成本高等缺點(diǎn)和不足[5 ] 。 2 　凍干過程的技術(shù)指標(biāo) 2.1 　產(chǎn)品的預(yù)凍　預(yù)凍主要為了固定產(chǎn)品、形成有利于升華的結(jié)晶、保證全部產(chǎn)品獲得相同細(xì)微結(jié)構(gòu)。預(yù)凍不僅影響干燥速率,而且影響凍干產(chǎn)品質(zhì)量。因此在凍結(jié)過程中必須考慮配方、凍結(jié)速率、凍結(jié)方式、凍結(jié)時(shí)間以及是否退火等問題。 2.1.1 　配方的影響　如果配方中固體含量太少,凍干藥品結(jié)構(gòu)的機(jī)械性能不穩(wěn)定,外觀可能會(huì)塌陷。尤其在干燥過程中,藥品微粒不能粘在基質(zhì)上,逸出的水蒸氣會(huì)把這些微粒帶到小瓶的塞子上,甚至?xí)У秸婵帐抑衃6 ] 。若用量太多,除增加成本外,還會(huì)影響到配制過程,如溶解度問題、凍干后的復(fù)溶等。為獲得均勻一致、表面光滑、穩(wěn)定的產(chǎn)品,配方中須有填充劑、賦形劑、穩(wěn)定劑等保護(hù)劑,文獻(xiàn)[7～9 ] 對不同的保護(hù)劑進(jìn)行了詳盡的研究。 2.1.2 　凍結(jié)方式的影響　凍結(jié)方式不同,產(chǎn)生的冰晶形態(tài)大小不同,干燥速率也不同。凍結(jié)分為全域過冷結(jié)晶和定向結(jié)晶兩類[10 ] ,全域過冷結(jié)晶指全部藥液處于相同或相近的過冷度下進(jìn)行凍結(jié)的方式,分慢速凍結(jié)(制品每分鐘降溫1 ℃) 和快速凍結(jié)(制品每分鐘降溫10～15 ℃) [11 ] 。速凍的冰晶細(xì)小,沒有凍結(jié)濃縮現(xiàn)象,但升華阻力大,存在不完全凍結(jié)現(xiàn)象。而慢凍晶格較大,存在凍結(jié)濃縮的現(xiàn)象[12 ] 。定向結(jié)晶指一小部分藥液處于過冷狀態(tài)下進(jìn)行凍結(jié)的方式。Thomas[13 ] 將溶液用濕冰冷卻,瓶底用干冰冷卻,形成晶核,然后放到- 50 ℃的擱板上凍結(jié)得到了表面無凍結(jié)濃縮層,結(jié)構(gòu)均一的樣品。Martin[14 ] 在真空為011 kPa ,擱板溫度為+ 10 ℃的條件下,讓溶液開始表面凍結(jié),形成1～3 mm 的冰晶薄層。然后解除真空,降低擱板溫度到結(jié)晶溫度以下進(jìn)行凍結(jié),同樣實(shí)現(xiàn)了定向凍結(jié)。實(shí)驗(yàn)證明,定向結(jié)晶凍結(jié)的干燥速率比全域過冷結(jié)晶的快。 2.1.3 　預(yù)凍速率的影響　預(yù)凍過程產(chǎn)生的機(jī)械效應(yīng)和溶質(zhì)效應(yīng)會(huì)對生物細(xì)胞產(chǎn)生一定的破壞作用并引起生化藥品失活或變性[15 ] 。對這種現(xiàn)象可采用下列措施解決: ①預(yù)凍采用速凍法,先將擱板溫度降至- 45 ℃,再放入產(chǎn)品急速冷凍,形成細(xì)微冰晶,使 其來不及產(chǎn)生機(jī)械效應(yīng)和溶質(zhì)效應(yīng)。②緩沖液要選用溶解度相當(dāng)?shù)木彌_配對鹽。③加入產(chǎn)品保護(hù)劑[16 ,17 ] 。實(shí)驗(yàn)證明,快速凍結(jié)導(dǎo)致升華速率低,解吸速率快;慢速凍結(jié)導(dǎo)致升華速率快,解吸速率慢[18 ] 。 2.1.4 　最低凍結(jié)溫度的影響　最低凍結(jié)溫度和所凍樣品的共熔點(diǎn)有關(guān),安全的凍結(jié)溫度低于共熔點(diǎn)10 ℃左右。若溫度太低,則會(huì)造成能源浪費(fèi)。 2.1.5 　凍結(jié)時(shí)間的影響　適宜的凍結(jié)時(shí)間可以確保抽真空之前所有的產(chǎn)品都能凍實(shí),避免因抽真空而噴瓶。由于物體的傳熱先表后里,凍干箱內(nèi)的產(chǎn)品存在一定的溫度梯度,因此需要相應(yīng)的保溫時(shí)間和改善傳熱效率來縮小溫差。 2.1.6 　退火　退火是指把凍結(jié)藥品升溫接近共熔點(diǎn),保溫一段時(shí)間,再降低到凍結(jié)溫度的過程[19 ] 。增加退火的原因: ①強(qiáng)化結(jié)晶[20 ] 。在凍結(jié)特別是快速凍結(jié)過程中,配方中結(jié)晶成分往往來不及完全結(jié)晶,凍結(jié)濃縮液中還會(huì)有一部分水達(dá)不到最大濃縮狀態(tài)。當(dāng)退火的溫度高于配方的最大濃縮玻璃化轉(zhuǎn)變溫度Tg’時(shí),會(huì)促進(jìn)再結(jié)晶的形成使結(jié)晶成分和未凍結(jié)水結(jié)晶完全[21 ,22 ] 。②提高非晶相的最大濃縮液玻璃化轉(zhuǎn)變溫度。從非晶相中除去Tg’較低的結(jié)晶成分,能夠提高非晶相的Tg’。Barry[23 ] 在研究非晶態(tài)碳水化合物的水合物結(jié)晶規(guī)律時(shí)發(fā)現(xiàn),經(jīng)過退火之后的海藻糖干燥溶液的Tg’由31 ℃上升到79 ℃,大大提高了穩(wěn)定作用。③改變冰晶形態(tài)和大小分布,提高干燥效率。James[21 ] 認(rèn)為不同成核溫度產(chǎn)生不同的冰晶形態(tài)和粒徑大小,繼而導(dǎo)致升華干燥的速率不均勻。而一個(gè)過程中的干燥速率是由最慢的干燥藥品確定的,因此不均勻的干燥速率會(huì)影響藥品質(zhì)量和生產(chǎn)經(jīng)濟(jì)性。退火過程中的相行為和重結(jié)晶可以減小由于成核溫度差異造成的冰晶尺寸差異及干燥速率的不均勻性,提高干燥效率和藥品均勻性。但由于目前實(shí)驗(yàn)手段不夠先進(jìn)和理論知識缺乏,退火機(jī)理尚有疑問,加熱速率、退火溫度、退火時(shí)間等參數(shù)的選取還沒有依據(jù)。 2.2 　升華干燥的干燥特性及干燥結(jié)束的判斷方式[24 ] 2.2.1 　升華干燥的干燥特性　升華從物料表面開始到物料內(nèi)部,水蒸氣必經(jīng)過已干物料表層,所以干燥過程的快慢不僅依賴于冰物料所必需的升華熱,而且依賴于整個(gè)凍干系統(tǒng)水蒸氣的傳遞和排出速率。干燥過程中升華所需的熱量以對流、傳導(dǎo)及輻射的方式提供,干燥箱內(nèi)的壓力隨著溫度變化而變化[25 ] 。在升華進(jìn)行一段時(shí)間后,物料表面不再需要升華熱,需要熱量的是物料的冰核心層。冰核心隨著升華的進(jìn)行而縮小,最后縮小至物料中心。由于干層的導(dǎo)熱能力差,可能使干燥過程局部熱傳遞不暢,導(dǎo)致物料干層溫度升高,所以必須使提供給冰核心表層的熱量與其升華所需的熱量保持平衡,避免因升華面的任何過熱使物料損壞。 2.2.2 　升華時(shí)溫度的限制　產(chǎn)品升華主要受下列幾種溫度限制: ①產(chǎn)品凍結(jié)部分的溫度應(yīng)低于產(chǎn)品共熔點(diǎn); ②產(chǎn)品干燥部分的溫度必須低于其崩解溫度[26 ] 或容許的最高溫度(不燒焦或變形) ; ③最高擱板溫度[27 ] 。