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[摘要] 目的：探討脂肪乳注射液乳粒質量研究的方法。基于單粒子光學傳感技術的光阻法(LO／SPOS)與電阻法，對脂肪乳注射液的大乳粒進行考察。結果：LO／SPOS測定大粒子(>5斗m)的結果小于電阻法(傳統計數器)。結論：LO／SPOS與電阻法(傳統計數器)可測定大粒子(>5斗m)，光阻法具有更為明顯的優勢。

[關鍵詞] 中國藥典；USP；脂肪乳注射液；大乳粒；光阻法；電阻法；比較乳粒、大乳粒測定原理、大乳粒檢測儀、大乳粒分析儀、大乳粒檢測、大乳粒滅菌后超標是什么原因、PFAT5、PFAT5檢測、PFAT5什么意思、大乳粒藥典、靜脈注射脂肪乳粒要求、脂肪乳大乳粒檢測原理、大乳粒檢測方法及各國藥典的規定、乳劑中大乳粒PFAT5檢測專題、大乳粒檢測方法專題、大乳粒測定。

引言

      我國脂肪乳注射液現行標準為《中華人民共和國衛生部標準》1998年版2部第6冊(生化藥品第1分冊)(簡稱部頒標準)和企業注冊標準(國家食品藥品監督管理局標準YBH13472008)。USP35版收載了脂肪乳注射液(lipid injectable emulsion)，是對所有乳劑的一個通用規定。在“乳粒”檢查項下，企業注冊標準與部頒標準一致，2者與USP35標準相比，差別較為明顯，尤其是在控制大粒子方面，測定方法和限度都有明顯差異。國內現行標準采用計數器方法，分別對大于1μm和5μm顆粒進行控制；而USP35則采用光阻法對大于5μm顆粒的體積百分比含量進行控制。

1. 測試原理與結果

      本文決定分別采用PSS-NICOMP AccuSizer 780APS（LO/SPOS單顆粒光學傳感技術光阻法）和改進調整后的COULTER Multisizer3（電阻法）測定大于5μm粒子的體積百分比含量，對光阻法和電阻法測定結果進行比較。PSS-NICOMP AccuSizer 780APS的測定原理為單顆粒光學傳感技術光阻法，傳感器中內置了激光光源、flu-cell檢測區域、探測器等單元，激光照射flu-cell檢測區域，當粒子經過時對激光產生了遮蔽效應，探測器接收到一個脈沖信號。脈沖信號的數量與粒子數目相關，脈沖信號的大小與粒子大小相關。因此可以通過脈沖數量和脈沖大小計算得出粒子的粒徑分布與數目。          USP35即采用的該方法。該法優點是分辨率高、測量速度快、重復性好。COULTER Multisizer3數器測定原理為電阻法。當一個顆粒穿過小孔時，在感應區中一個類似體積的電解液被該顆粒所置換。小孔所產生的通過電解液的電流流動的阻力就改變了，這種阻力上的改變以一個脈沖的形式測量。計數的脈沖數量與穿過小孔的顆粒的實際數量直接相關。因此可以通過脈沖數量計算通過小孔的絕對粒子數。英國藥典丙泊酚脂肪乳注射液項下采用該方法。該法優點是分辨率高測量速度快，重復性好；缺點是容易發生堵孔故障，需要根據測定粒子的大小更換小孔管等。

    光阻法與電阻法測定結果：結果顯示，電阻法測定結果比光阻法測定結果較大，見表1。

       Table 1 光阻法與電阻法測定結果

2. 討論

      由于對標準理解的差異，企業采用不同的儀器，導致了測定結果的差異。

      現行國內質量標準是0.5μm粒徑描述較為籠統，沒有限度規定和要求，而大于5μm粒子則采用計數器檢測法。USP35版收載的脂肪乳注射液采用動態光散射法或經典光散射法測定平均粒徑及粒徑分布(平均粒徑不得過0.5μm)，采用基于單粒子光學傳感的光阻法(LO／SPOS)( 大于5μm乳粒不得過0.05％)。相比之下，USP35對脂肪乳注射液中乳粒的規定要更加明確和清晰，不至于引起混淆。但是目前基于單粒子光學傳感光阻法(LO／SPOS)的設備僅有美國PSS公司的NICOMP AccuSizer 780APS。

Figure 1 AccuSizer780APS

      乳粒平均粒徑分布和粒度大小與有效性和安全性有直接關聯，一般來說，乳劑的粒徑保持在0.2—0.5μm可以保持物理穩定性，且容易為人體吸收。而人肺部的毛細血管在4μm~9μm之間，若脂肪乳含有大于5μm的粒子，或者粒子不夠穩定，在放置過程中有可能合并成為大于5μm的粒子，就會在肺部發生栓塞。另有研究表明，大粒子對肝臟產生損傷。因此脂肪乳注射液質量控制關鍵要控制平均粒徑(小于0.5μm) 

和大于5μm粒子的比例。

3. 結論

      本次研究結果表明，USP35在乳粒測定方面描述清晰，針對性強，且有相應附錄專門對乳粒粒度和粒徑的方法和技術進行闡述。在新的USP39版，與USP35版描述基本一致。相比之下，國內現行質量標準在乳粒控制方面一直沒有根本提升，描述和規定均較為模糊，易引起歧義導致采用不同設備檢測而產生不同的測定結果；中國藥典2015年版，收錄的方法和技術尚未做出修訂。這導致國內脂肪乳注射液乳粒質量控制水平與國外存在較大差距。有必要對乳粒測定相關技術及方法進行增修訂，達到對其質量進行監督和評價的目的。

      基于單粒子光傳感技術的光阻法(LO／SPOP)測定大粒子具有明顯的優勢，通過光學設備對不透光的粒子進行測定，可直接測定樣品，結果較為直接和直觀；而電阻法需要添加電解質，通過顆粒帶電荷的多少來判斷，并通過折算，因此相對來說較為復雜，而且電解質可能會使乳粒聚集，測得的結果可能比光阻法高，從而影響判斷。乳粒的大小與粒徑分布決定了脂肪乳注射液的物理穩定性、臨床安全性和有效性，是一項重要的質控指標．通過本研究結果的探討希望能引起相關質量標準制定和監管部門的重視，增修訂相關質量標準，完善藥典附錄，以真正能達到評價產品質量的目的，并能促進相應的生產和工藝改進，提高該類產品的質量水平。