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5.3穩(wěn)健測試方法的開發(fā)

顆粒相關的取樣分散手段多種多樣，測試方法開發(fā)的重點是讓顆粒在不被破壞的前提下處于相對穩(wěn)定的分散狀態(tài)下被檢測，此時測試結(jié)果相對穩(wěn)定，受環(huán)境條件的細微變化的影響最小。對常見的樣品分散方法，例如攪拌速度，超聲強度和時間，分散解聚劑的使用和用量，分散壓力的大小，下料速度、加樣量（遮光率相關）等的控制，通常采用在不斷加強或減弱相對應分散方法的同時實時記錄粒徑結(jié)果和對相應參數(shù)變化制圖進行分析。通常所得的圖像包括若干快速變化的過程和一個平臺期，類似酸堿滴定的曲線，所以通常被稱作滴定法方法開發(fā)。

圖9.典型的激光粒度儀濕法分散過程

如上圖所示，在樣品加入進樣器循環(huán)攪拌30秒后開啟超聲，每10秒測試一次記錄測試結(jié)果。可以看到經(jīng)過攪拌和超聲分散1分鐘以后特征粒徑D50、D10和D90趨于穩(wěn)定，我們最終選取分散1分30秒穩(wěn)定狀態(tài)的分散條件作為該標號產(chǎn)品的測試標準，可以明顯減少結(jié)果的波動，從而提高了質(zhì)控的穩(wěn)健性。

圖10. 典型的激光粒度儀干法分散壓力滴定過程

又比如，在干法測試中最重要的參數(shù)是分散氣壓。選擇多大的分散氣壓，一方面需要保障較細顆粒的分散效果，另一方面要盡量避免高壓力梯度氣流對樣品顆粒的破碎效果。評估此參數(shù)選擇是否合適的方法，一是逐步增加、減少分散氣壓看測試結(jié)果隨之的變化。一般從低到高的分散壓變化可以看到測試結(jié)果逐漸變小，到達一平臺期后，又進一步減小。前者是由隨分散壓提高顆粒逐步被分散徹底，團聚減少達到穩(wěn)定；后者則可能樣品顆粒發(fā)生了碎裂。一般來說，隨著分散進行，代表大顆粒的D90將比小顆粒的D10更早穩(wěn)定下來，如果發(fā)生了顆粒破碎，D90波動常常大于D10。如上圖所示，該樣品干法測試宜選用1.5bar左右的分散壓力，可以獲得最佳的真實性結(jié)果。對于一些非常脆弱的樣品，則可能在未完全分散的情況下就發(fā)生了碎裂，此種情況就需要嚴格保證在一致的條件下分析樣品，最好能結(jié)合其他方法學測試手段來確定最佳測試條件，例如采用顯微圖像法或以濕法測量等。部分內(nèi)置分散壓力和負壓力傳感器的儀器，在測試條件的一致性把控和結(jié)果追溯時都可以起到積極的作用。

類似的我們可以在其他條件不變的前提下，逐一找到各相關取樣、分散、測量的最佳條件，并把這些方法及相關參數(shù)以SOP測量文件固定下來，用于未來同類樣品的質(zhì)控。

需要說明的一點，科學的分散并不總是意味著將顆粒分散到最徹底，適宜的顆粒表征測量宜盡量模擬顆粒在工藝或應用中的狀態(tài)進行，結(jié)果更具應用指導性。例如對油懸浮劑的測試，如果考察懸浮劑貯藏穩(wěn)定性，可以以油性介質(zhì)進行分散測量劑型中懸浮顆粒的粒徑，如果考察懸浮劑的乳化施用效果，則應模擬該劑型應用以水為介質(zhì)在發(fā)生乳化反應中檢測相應顆粒的狀態(tài)。

5.4 科學的參數(shù)設定

未知折射率、吸收率顆粒的參數(shù)設定，需要參考反演計算冗余（常稱作擬合殘余或殘差）及測量重現(xiàn)性等確定。一般除常見的純晶體物質(zhì)的折射率、吸收率有據(jù)可查外，醫(yī)藥農(nóng)化制劑的顆粒大多為有機或包裹體混合成份，是難以檢索顆粒物的相關參數(shù)的。我們可以在科學的測試方法下，進行多次取樣重現(xiàn)性測試后，對這些測試結(jié)果編輯，更換不同折射率參數(shù)來觀察。通常最佳的折射率、吸收率設定具有粒度結(jié)果重現(xiàn)性好，殘差相對較小的特點，部分中高端粒度儀內(nèi)置的自動折射率、吸收率參數(shù)匹配計算功能也大多基于此原則。

激光粒度儀的顆粒粒度測試是一種統(tǒng)計學測量行為，為了提高測試的穩(wěn)健性，統(tǒng)計代表性與分析顆粒數(shù)量息息相關，通常情況下寬分布和有少量組份質(zhì)控需求的樣品宜使用較長的測量時間。如下圖所示，橫軸為測量時間，縱軸為測試結(jié)果重現(xiàn)性偏差，該樣品的測量時間設定從1秒逐步增加到20秒時，結(jié)果的重現(xiàn)性相對標準偏差從大于7%逐漸降低并在10秒后趨于穩(wěn)定至1%左右，顯示了該樣品最佳的質(zhì)控測量時間不宜小于10秒。

圖11.某樣品激光粒度儀測量時間設定與D50相對標準偏差

綜合以上粒徑質(zhì)控體系的優(yōu)化的過程，我們選取了3臺珠海歐美克儀器有限公司的智能全自動激光粒度儀LS-609，采用完全相同設置的經(jīng)過方法開發(fā)確定的SOP測量文件，并設定許可加樣遮光率范圍5~12%，每臺儀器各選取20名實驗室操作人員進行前文提到的顆粒在介質(zhì)中微溶的25%嘧菌酯水懸浮劑的粒徑測試。值得一提的是這些操作人員中大多數(shù)人均是經(jīng)過簡單的演示后第一次使用LS-609粒度儀。3臺LS-609激光粒度儀各對應的20位操作員測得的D50結(jié)果如下圖顯示，所有結(jié)果均在1.76um附近小幅波動。

圖12. LS-609粒度儀3臺之間重現(xiàn)性測量D50結(jié)果統(tǒng)計

同時我們也發(fā)現(xiàn)，儀器與儀器之間結(jié)果也幾乎完全一致，詳情見下表統(tǒng)計結(jié)果。顯示了該粒度儀和SOP測試方法在此難測的不穩(wěn)定樣品質(zhì)控中，亦可達到十分優(yōu)良的水平。

表1. LS-609粒度儀3臺之間特征粒徑平均值及重現(xiàn)性指標

6  質(zhì)控體系建立和顆粒質(zhì)量信息的流轉(zhuǎn)

6.1企業(yè)內(nèi)研發(fā)、試產(chǎn)到規(guī)模生產(chǎn)的顆粒質(zhì)量控制

為了確保企業(yè)內(nèi)從客戶需求的工程確認、研發(fā)試制到大規(guī)模生產(chǎn)的物料的質(zhì)量一致性或保證批量生產(chǎn)順暢的運轉(zhuǎn)、提高批次間一致性，需要根據(jù)具體的顆粒產(chǎn)品特點和工藝要求設計質(zhì)控關鍵位點和不同位點的質(zhì)控標準，如常見的原料的采購、儲藏、發(fā)料、輸送、研磨、分級、混合、裝配等關鍵位點都可能涉及到顆粒原料、中間產(chǎn)品、成品的粒徑分布的變化。

當環(huán)境發(fā)生變化時，例如儀器的更換、介質(zhì)質(zhì)量波動、生產(chǎn)產(chǎn)品配方/材質(zhì)/純度/晶型的變化、軟件算法的升級等，已建立的質(zhì)控體系可能會受到新的變化的沖擊。此時，需要重新對測試方法開發(fā)的過程進行一致性驗證和調(diào)整，以使新的測試方法適應環(huán)境變化，依然具有充分的穩(wěn)健性，避免企業(yè)質(zhì)控水平的下降。

6.2產(chǎn)業(yè)鏈上下游質(zhì)量信息的共識及終產(chǎn)品的質(zhì)量信息

產(chǎn)業(yè)鏈中企業(yè)之間粒徑質(zhì)量信息的交換最常見的困擾是，同樣的樣品上下游測試結(jié)果不同，有時候還會差異較大。除開前面講的不同企業(yè)測試方法的不同，儀器本身的不同也是重要的影響因素。不同粒度儀通常會采用球形標準物質(zhì)，例如已知粒徑的玻璃微珠，乳膠顆粒等進行標定，理論上應該都能準確測出它們的真實粒徑。但在自然界中的顆粒通常是不規(guī)則的，即非標準球形，在不同硬件設計的儀器條件下，粒徑等效的條件是有差異的，加之反演算法也不盡相同，如此會造成測量結(jié)果的不同。一般來說，不同的粒度儀器，對同一樣品得到不同粒度測量結(jié)果，只要這些結(jié)果在可信的范圍內(nèi)都是正常的（除非是標準球形樣品），都是對樣品粒徑真實性的反映。

鑒于不同粒度測試設備測試結(jié)果不一樣的現(xiàn)狀，非球顆粒粒徑無絕對真值且質(zhì)控的目的是鑒定生產(chǎn)樣和標準樣的差異，因此，確定粉體質(zhì)控標準的依據(jù)宜采用以符合上下游企業(yè)認定的參考樣品在自己所擁有的某型號儀器以穩(wěn)健方法測量的結(jié)果。以具體樣品傳遞質(zhì)量信息，往往比以從其他方不確定方法及型號粒度儀的粒徑分布報告?zhèn)鬟f的信息更可靠，可以避免由于對粒度分析原理和實踐了解不足造成的分歧和誤解。

7 穩(wěn)健的粒徑質(zhì)控體系管理

綜合上文所述，穩(wěn)健的質(zhì)控體系的管理可以通過以下方法進行。選擇滿足應用需求的分辨能力的粒度儀，進行科學的測試方法開發(fā)及優(yōu)化，以SOP標準化測試流程進行樣品測試，同時留存/設計與產(chǎn)品質(zhì)控要求接近的可長時間保存的參考樣品經(jīng)常驗證儀器和方法的有效性（借助參考樣可以隨時了解儀器狀態(tài)，協(xié)助判斷取樣分散等測試條件是否發(fā)生變化），在發(fā)生質(zhì)控異常時根據(jù)相關影響因素逐一排查修正。除此以外，粉體的應用特性還與粉體顆粒表面特性、形貌特征、晶體結(jié)構、純度等多種因素相關，宜結(jié)合其他方法綜合評價。

需要注意的是，市面上部分儀器對于可能出現(xiàn)的儀器狀態(tài)的變化而產(chǎn)生測試結(jié)果的偏移，簡單地采用某一指定標準品進行所謂的“校準”，從軟件上將測試結(jié)果“修正”到標準品的標稱值。此做法在一定程度上掩蓋了儀器或測試方法上出現(xiàn)的影響測試結(jié)果的問題，對于非此標準品的實際樣品測試并不能都得到同樣的“修正”，極容易造成無法準確判斷產(chǎn)品是否變化的困擾。我們建議粒度儀用戶采用與平時測試樣品粒度和形貌相近的不易隨時間變化的標準樣品進行儀器狀態(tài)的“驗證”，以此快速判斷測試結(jié)果出現(xiàn)的偏差是由儀器、測試方法（例如介質(zhì)變化、分散條件差異等）或是樣品本身造成的，從而借助儀器公司的服務和測試方法一致性驗證等手段，在根源上解決遇到的問題，如此就可以避免測量偏差被所謂的“校準”不斷地掩蓋和放大，以致可能造成巨大的質(zhì)量風險。

參考文獻：

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[3] 沈興志，吳瑾. 采用激光粒度儀對油懸浮劑粒度測試的探討.中國農(nóng)藥. 2017.6:58-63