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位于細菌最外側的莢膜多糖(capsular polysaccharides, CPS) 或微莢膜多糖等細菌胞外多糖是造成細菌侵襲性感染的重要毒力因子，同時也是防控這些細菌感染的疫苗的主要抗原成分。

莢膜是細菌的特殊結構，是存在于一些細菌細胞壁外的一層粘液性物質，成分主要為多糖。

這些多糖屬于半抗原，不能有效啟動輔助T細胞應答，通常以非T細胞依賴的方式誘導免疫反應，而2歲以下的嬰幼兒人群由于免疫系統尚未發育完善對多糖類疫苗不能產生良好的免疫應答，可采用多糖結合疫苗 (glycoconjugate vaccines) 的方式解決：將具有可變結構和數量的多糖單元與非糖單元 (蛋白質或短 肽、脂類) 通過共價連接形成疫苗，多以蛋白質-多糖結合為主。非糖單元發揮類似佐劑的作用，激活輔助性T細胞繼而促進 B 細胞成熟分化形成記憶，從而提供長期免疫保護。

影響疫苗免疫原性的因素 

有幾個參數可以影響糖結合疫苗的免疫原性，包括糖的大小及其結構修飾、使用的載體蛋白以及糖與蛋白質的比例。此外，結合化學，包括連接體的存在以及載體蛋白上的附著點，可以發揮重要作用。

傳統上，為了合成糖結合疫苗，首先從細菌培養物中提取多糖，并通過一系列純化步驟進行分離，這些步驟根據碳水化合物的性質而有所不同。根據遺傳特性，細菌菌株可以產生不同鏈長的多糖。此外，所采用的發酵和純化條件會對糖鏈的長度產生深遠的影響。根據其性質，多糖是具有相同重復單元的聚合物，長度從十到幾千個單元。雖然蛋白質合成中有一個特定的“終止”密碼子，以確保產生的所有蛋白質分子都是相同的，但細菌多糖生產中沒有這樣的信號；因此，多糖分子的特點是尺寸范圍廣泛，也就是說，它們是多分散的。必須確定和監測每批多糖的分子大小分布，因為任何變化都可能表明純化步驟期間缺乏生產一致性或 多糖結構完整性的損失。

通常優選使用較短的糖來提高結合產量和一致性，并促進結合物純化，特別是未反應的糖的純化。此外，處理較小尺寸的糖可能有助于整個過程的表征，包括糖活化和結合，并且可能有利于生產具有更明確結構的結合物。因此，多糖通常經過化學或機械方法進行破碎以及尺寸降低，以在與載體蛋白結合之前生成較低 分子量的同質群體。另外，許多研究調查了多糖長度對相應糖結合物引發免疫反應的作用。

 高壓均質控制多糖尺寸 

可以采用多種方法來減小多糖尺寸，但并非所有方法都一定適合特定的多糖結構，有些技術不能在工業應用中規模放大。一般來說，斷裂方法具有不同程度的特異性，一些技術能夠靶向多糖結構中明確的化學鍵，例如脫氨和高碘酸鈉氧化。而另一些方法相對隨機，例如酸性和堿性水解，可以影響不同類型的化學鍵，此類方法也可能會導致相比原始多糖具有更大多分散性的結果，因此，重要的是通過使用過程中控制來監測斷裂過程，以在預定的平均鏈長度處停止反應。

基于高壓均質機的機械尺寸控制是生產糖結合疫苗最廣泛使用的方法之一。通過將工藝液流泵送通過具有所需尺寸的流路來施加高剪切率。高壓均質過程特別適合減小含有非糖取代基的多糖的尺寸，例如肺炎球菌、腦膜炎球菌、葡萄球菌和B群鏈球菌中常見的 O-乙酰基、磷酸甘油酯、丙酮酰基等。均質化是減小尺寸的理想方法，因為一旦確定了多糖濃度、壓力和循環次數，該過程就可以高度一致。溫度控制對于最大限度地減少不良副反應至關重要。該方法降低了溶液中多糖分子的多分散性，因為只有較大的分子而不是較小的分子尺寸被減小。但每種多糖必須進行獨立評估，以確保重復鏈段的成分和結構不會發生不利變化。

▍ATS高壓均質機

?在線控溫，不影響物料活性

?壓力穩定，分子量更均一

?大屏觸摸控制，數據更直觀

?多種規格設備，滿足不同階段需求

ATS高壓均質機制備不同分子尺寸的 CPS8-CRM197 抗原一致性較好

數據來源：2023年國際生物制品學雜志

總結來說，高壓均質是一種簡單且可規模放大的技術，具有良好的可再現性，且無副反應，這種技術已被用于肺炎鏈球菌莢膜多糖、腦膜炎球菌莢膜多糖、B族鏈球菌莢膜多糖以及金黃色葡萄球菌莢膜多糖等的處理。

參考文獻：

蘇璇 李碩 題靖 梁陽 趙碩 韓偉 陳鳴 徐磊 任濤 楊朝暉 《8 型肺炎球菌英膜多糖分子大小對結合效果及結合物抗原性的影響》  國際生物制品學雜志 2023 年 8 月第 46 卷第 4 期

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G.Stefanetti, C.A.Maclennan, F.Micoli, Impact and Control of Sugar Size in Glycoconjugate Vaccine. Molecules, 2022.

J.O.Josefsberg, B.Buckland, Vaccine process technology, 2012.

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