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質(zhì)量源于設(shè)計這一理念鼓勵著制藥業(yè)從業(yè)者追求更多的知識，以提高界定、配制及制造等活動的效率。對于眾多研究人員來說，對肺部給藥的廣泛關(guān)注，意味著需要更加詳細地了解干粉吸入等相對較新技術(shù)，由于干粉吸入劑的要求和傳統(tǒng)片劑有很大的區(qū)別，即使是經(jīng)驗豐富的粉體配方設(shè)計師也必需具備快速學(xué)習(xí)的能力。

利用DPI將預(yù)定劑量給送到肺部，其效果依賴于吸入患者對霧化過程的控制。在配方中添加輔料細粉是增強給藥效果的既定方法，但其中涉及的機制尚不十分明了。在此，我們將探討細粉顆粒對于粉體特性的影響，以了解其對DPI內(nèi)部行為產(chǎn)生的作用。主要側(cè)重于探究各種特定粉體特性與DPI性能之間的直接關(guān)聯(lián)。

干粉吸入劑的作用機理？

被動式干粉吸入器的藥物輸送動力來自患者自身。在吸入時，流經(jīng)藥劑的吸入氣流使其流化、霧化形成粒子云，從而被吸入患者體內(nèi)。高效的流化可使患者吸入全部劑量。極細的顆粒沉積在肺部，而較粗的顆粒則滯留在喉管，隨后再被咽下。沉積在肺部的那部分藥劑，通常根據(jù)其質(zhì)量稱為有效藥物吸入量(FPD)或有效藥物吸入率(FPF)。

較粗的輔料顆粒，一般指乳糖，通常用于提高制劑流動特性。在混合過程中，細顆粒的活性藥物成分（API）與這些顆粒相粘結(jié)，隨后在霧化過程中則會發(fā)生分離。如果這種解析過程未發(fā)揮作用，則API就不能與粗顆粒分離并將滯留在口腔，導(dǎo)致活性藥物成分被咽下而不是被吸入。

不同的研究人員發(fā)現(xiàn)，在配方中添加細顆粒輔料可提高FPD，增強給藥效果[1，2，3]。活化區(qū)理論[ 1 ]認為，這是因為細顆粒輔料會與粗顆粒載體中的高活化區(qū)結(jié)合，阻止了高活化區(qū)與API顆粒的相互作用。因而，藥物成分只能與低活化區(qū)形成較弱的結(jié)合。另一方面，凝聚理論[ 2 ]將此特性歸因于輔料與藥物成分間凝聚的構(gòu)成，這將形成與載體間的弱結(jié)合。

雖然這些理論各具優(yōu)點，但細顆粒的加入會對粉體特性和流態(tài)化行為產(chǎn)生怎樣的影響？這方面的研究相對較少，而這可能會嚴重影響DPI性能。精細顆粒可以改變粉體的剪切、蓬松和動態(tài)特性，但這足以解釋為什么它們能提高給藥效率嗎？

粉體表征

粉體是由兩相甚至三相（濕潤狀態(tài)下）系統(tǒng)復(fù)合而成，可以很容易地從固體轉(zhuǎn)化為類似流體的行為。粒徑是影響特性的變量之一，這就是為什么細顆粒的含量十分關(guān)鍵的原因，不過，還有許多其它參數(shù)也會產(chǎn)生很大影響。其它主要變量包括顆粒形狀、硬度、孔隙度和表面構(gòu)造；外部參數(shù)包括濕度和含氣量。因此，粉體特性的測量十分具有挑戰(zhàn)性，也有多種表征技術(shù)可用。試圖用單一測定數(shù)據(jù)來界定某種粉體特性的方法僅能描述某一方面的特性，然而，多維度表征有助于全面洞察對給定樣品的復(fù)雜性，因而可以提供豐富的信息。

粉體顆粒間相互作用的強度對其特性有著顯著影響。如果粒子間的吸引力比重力施加的向下拉力強，粉體就會具有粘性；如果萬有引力占據(jù)支配地位，則粉體狀態(tài)可被描述為自由流動（非粘性）。對于每一種粉體，這些力的相對強弱將決定材料的粘結(jié)水平。

一般而言，較小的顆粒，尤其是那些平均粒徑小于30微米的顆粒更具粘性。這是因為，雖然顆粒形狀和表面構(gòu)造也會產(chǎn)生影響，但顆粒間吸引力會隨粒徑減小而增大。顆粒間更強的吸引力會阻礙重力向下拉拽，從而使粘性顆粒能在包含空氣的開放結(jié)構(gòu)中壓實。相比之下，在非粘性粉體顆粒越大，越能更有效地壓實，其自由體積要小得多。

顆粒間粘結(jié)強度和壓實狀況上的差異會影響粉體的蓬松、剪切和動態(tài)特性，以上這些特性都可以用來描述材料的粘結(jié)水平。對于工業(yè)應(yīng)用，關(guān)鍵是測定影響材料加工性能的有關(guān)特性，因而界定粘結(jié)性的最佳方法視應(yīng)用不同而異。采用DPI時，流動性和流化特性尤為重要，因此，測量那些能夠量化的粘結(jié)性屬性對上述特性究竟有多大影響，是有益的。

粉體流變儀可測量粉體的動態(tài)特性、材料在運動中的特性，還能獨一無二地準確表征多孔材料。最好的系統(tǒng)還包括剪切和松裝特性測定，為分析提供最大的幫助。這些儀器對于DPI研究極具價值，可實現(xiàn)對充氣流動特性、流化以及透氣性等松裝特性的直接檢測。

細顆粒影響的研究

采用英國富瑞曼科技的FT4粉流變儀，就精細顆粒對有關(guān)批次特性的影響進行了實驗性研究。這些表面粗化乳糖粉體批次分別含0%、2.5%、5%至10%的細顆粒（德國美劑樂，Sorbolac 400）。松裝密度、透氣性、壓實性和充氣流動能均采用該儀器的標準測量方法進行測定[4]。

隨著細顆粒含量的增加，松裝密度從0.741 +/- 0.009 g/ml（0%細顆粒）下降至0.659 +/- 0.007 g/ml（10%細顆粒）。透氣性也隨細顆粒增加而下降，而壓實性卻上升（圖1）。對于粘結(jié)性較高的粉體，在施加法向力時，滯留在其相對開放的結(jié)構(gòu)中的空氣被擠出。盡管按照一定條件調(diào)節(jié)的松裝密度因此較低，壓實作用仍會產(chǎn)生顯著影響。對于粘結(jié)性較低的粉體，由于被壓實得更緊密，自由體積較小，在正常壓力下體積相對變化不大。因此，這些松裝密度和壓實數(shù)據(jù)表明，添加細顆粒會提高配方的粘結(jié)性。

*因為粉體受諸多變量的影響，很難進行可重現(xiàn)的測量。在測量前應(yīng)對粉體進行預(yù)處理，按規(guī)定方式輕輕攪拌以打破松散的團塊并釋放出過多的空氣，達到一致的初始狀態(tài)以提高分析的再現(xiàn)性。

粘結(jié)性更高的粉體透氣性也較低，對氣體流動形成更高的阻力。較小的孔隙空間加之較強的粒子間吸引力，使得空氣很難在單個粒子間流動，從而在粉床上形成了更高的壓力。在考慮依賴于單個粒子在向上氣流中的分離和懸浮的流化行為時，透氣性具有直接相關(guān)性。這些結(jié)果表明，細顆粒增多使粉床不易流動，這種情況在對充氣流動能的測定中得到了印證。

通常在氣流速度增加過程中測量充氣流動能，直到粉體發(fā)生流化。圖2所顯示的，是在8 mm/s的氣流速度下測得的四種樣品的充氣流動能。結(jié)果表明，充氣流動能隨著細顆粒含量的增加而上升，即包含更多細顆粒的樣品會在流化時形成更大的流動阻力。在粘結(jié)性粉床上，空氣很難將粒子分離并潤滑，因而這種材料往往流化狀況不佳；非均勻流化和溝流現(xiàn)象非常普遍。這使得它們即使在充氣情況下也難以自由流動。

這項研究突現(xiàn)了細顆粒對于DPI開發(fā)/操作極其重要的粉體參數(shù)的影響。總之，它們增加了材料的粘結(jié)性，使其對氣流具有更大的阻力且更不易流化。

粉體特性與DPI性能的聯(lián)系

為了解細顆粒含量對DPI性能的影響，將用于先前研究的乳糖樣品與1.6%丙酸氟替卡松進行管式混合，生成含API的配方。使用Cyclohaler^? DPI對這些樣本的分散表現(xiàn)進行評估。根據(jù)有關(guān)粒徑的空氣動力學(xué)數(shù)據(jù)來確定FPD。

結(jié)果表明，FPD隨細顆粒含量的增加而增加，充氣流動能與精細顆粒劑量之間存在直接關(guān)聯(lián)（見圖3）。細顆粒的增加提高了粉床對流動的阻力，而這種流動則是增強給藥效果所需的。對霧化過程的更詳細的檢測突出表明了其中的緣由。

整個壓實粉床范圍內(nèi)的壓降與流體向上流經(jīng)粉床的流體速度成正比，直至達到流化點（參見圖4）。在一定的速度下，源自流體的向上作用力與作用于粒子的向下重力作相等，假定粒子間不存在吸引力，粉床將開始發(fā)生流化。這是初始流化點，其發(fā)生時的速度被稱為最小流化速度（MFV）。在現(xiàn)實生活中，總有一些粒子間的吸引力和速度會在粉床發(fā)生流化前升高并超過MFV。壓降的大幅下滑是流化的標志。

此處的研究工作表明，含更多精細顆粒的配方對流化的阻力更高。增加精細顆粒含量會增加粘結(jié)性，使粉床具備更高的抗拉強度。其結(jié)果是，在發(fā)生流化前，這些材料的壓降和穿過粉床的速度會出現(xiàn)上升。在初始流化點，配方顆粒受到運動的氣流與靜態(tài)的粉床之間的最大速度差，空氣動力阻力達到峰值。這些作用力推動霧化，促進粒子間以及粒子與設(shè)備管壁間的碰撞，使API從載體脫離。在粘結(jié)性更高的粉床上，這種作用力更高，會發(fā)生更充分的分散。

使用高速攝影[5]對霧化進行可視化研究，所采集的結(jié)果對這一發(fā)現(xiàn)提供了支持。這項工作表明，流化機制可發(fā)生改變，這取決于粉床的抗拉強度。對于粘結(jié)性粉體，粉床會在一定速度下會發(fā)生破裂，粉體上升形成柱塞狀，然后破裂形成致密的粒子云。在這一高能過程中，粒子云中的流動是無序的，且分散十分高效。另一方面，低粘結(jié)性配方的流化則是通過一個漸進的氣蝕過程來完成。當通過粉床的速度超出一定值時，粉囊被從表面拖離。

總結(jié)

用于DPI的配方必須以適當?shù)姆绞竭M行流化和霧化，以確保藥物能有效給送到肺部。細顆粒會改變配方對氣流的反應(yīng)，提升了粉床的粘結(jié)性和抗拉強度。這可以促進更有效的霧化，并提高FPD。

這種行為可反映在充氣流動能和FPD的直接關(guān)聯(lián)上，因此，粉體流變儀為DPI配方設(shè)計師提供了一種有用的工具。這些系統(tǒng)能進行松裝、剪切和動態(tài)特性檢測，使設(shè)計師能最深刻地洞察粉體特性，從而提供可加速并優(yōu)化產(chǎn)品開發(fā)的深刻認知。

References

參考文獻

[1] J.A.Hersey ‘Ordered mixing : a new concept in powder mixing practice’ Powder Technology 11 : 41 – 44 (1975)

[2] P. Lucas et al. ‘Protein deposition from dry powder inhalers: Fine particle multiplets as performance modifiers.’ Pharm Res 15 : 562- 569 (1998)

[3] N. Islam et al. ‘ Lactose surface modification by decantation : ‘Are drug-fine lactose ratios the key to better dispersion of salmeterol xinafoate from lactose-interactive mixtures?’ Pharm Res. Vol 21 p 492- 499.

[4] R. Freeman ‘Measuring the flow properties of consolidated, conditioned and aerated powders – A comparative study using a powder rheometer and a rotational shear cell.’ Powder Technology 174 (2007) 25 - 33

[5] J. Shur et al, ‘The role of fines in the modification of the fluidization and dispersion mechanisms with dry powder inhaler formulations’, Pharmaceutical Research (OnLine), 1 February 2008

圖片

圖1：精細顆粒對透氣性和壓實性的影響

圖2：精細顆粒對充氣流動能的影響

圖3：FPD與充氣流動能之間的關(guān)聯(lián)

圖4：壓降與粉床氣流速度之間的關(guān)聯(lián)